每章的BOSS战均采用差异化机制，其中第一章的紫雷手和关西二虎组合具有典型的阶段性特征。紫雷手作为首章关键BOSS，击败后可提供全队增益BUFF，需优先处理；而关西二虎则采用联动机制，需按饿虎-黑虎顺序击杀，否则存活个体将触发属性强化。这种设计体现了早期关卡对基础战术配合的要求。
从第二章开始，BOSS战复杂度显著提升。血饮狂刀延续了BUFF掉落机制，但嗜血双杀组合引入了同步血量控制机制，要求玩家精确计算伤害输出，确保两名BOSS血量差值不超过20%后再同时击杀。第三章的不禽不兽和一窟鬼则进一步强化多目标管理能力，前者需优先击破获取BUFF，后者要求逐个击破以避免群体强化。
游戏中期章节的BOSS战开始融入更多武侠元素。第四章的铸剑双绝干将莫邪将同步扣血机制发展到新高度，玩家需维持两者血线平衡；灭绝四剑则要求同时控制四个目标的残血状态，对队伍输出分配和生存能力形成双重考验。这类设计显著提升了战斗的策略深度，需要玩家合理搭配弟子技能与装备特效。
后期章节如黑龙崖等玩法中的BOSS，往往具备特殊阶段转换机制。决战黑龙崖的宝藏守卫会随战斗进程强化属性，玩家需在限定回合内完成击杀。名人榜心魔BOSS则完全复制玩家阵容数据，并随挑战进度动态提升难度，这种镜像对战设计考验玩家对自身阵容弱点的认知。
从整体设计逻辑来看，大掌门2的BOSS战遵循渐进式难度曲线，早期侧重基础机制理解，中期强调多目标协调，后期则考验综合战术素养。每章BOSS的特性差异既保持了战斗新鲜感，也系统性地引导玩家掌握阵容搭配、伤害计算和阶段应对等核心玩法要素。
